I. Pendahuluan

Retikulosit Hemoglobin Equivalent (Ret-HE) adalah parameter pemeriksaan baru yang menggambarkan ketersediaan besi dalam retikulosit yang digunakan untuk proses eritropoiesis di sumsum tulang, yang kemudian dapat digunakan untuk mendeteksi defisiensi besi. Ret-He mengukur jumlah besi yang terkandung dalam retikulosit, sehingga dapat memperkirakan secara langsung fungsional besi untuk eritropoiesis. Retikulosit menunjukkan pergantian yang cepat dalam sirkulasi dibandingkan dengan eritrosit matang. Diperkirakan bahwa retikulosit lebih sensitif dalam mendeteksi aktivitas eritropoiesis [1].

Anemia merupakan suatu kondisi yang ditandai dengan berkurangnya jumlah sel darah merah atau kadar hemoglobin dalam darah sehingga tidak mampu memenuhi kebutuhan fisiologis tubuh dalam mengangkut oksigen ke jaringan. Selain itu, anemia juga dapat diartikan sebagai keadaan dimana jumlah eritrosit dalam tubuh terlalu sedikit, padahal eritrosit mengandung hemoglobin yang berperan penting sebagai pembawa oksigen ke seluruh jaringan tubuh. Anemia tidak hanya mencerminkan penurunan kadar hemoglobin, tetapi juga berdampak pada terganggunya distribusi oksigen yang diperlukan untuk fungsi normal organ tubuh. Hal ini menunjukkan bahwa anemia, khususnya anemia defisiensi besi terjadi akibat kurangnya zat besi yang menyebabkan penurunan produksi hemoglobin, sehingga distribusi oksigen dalam tubuh menjadi terganggu [2][3].

Defisiensi besi didefinisikan sebagai penurunan total kandungan besi dalam tubuh yang ditandai dengan turunnya kadar feritin atau saturasi transferin. Sedangkan anemia defisiensi besi terjadi saat kondisi defisiensi besi terjadi cukup berat sehingga mengurangi proses eritropoisis. Meskipun anemia dapat diobati, akan tetapi gangguan perkembangan neurokognitif yang timbul akibat defisiensi besi bersifat permanen. Identifikasi adanya defisiensi besi penting untuk memulai sedini mungkin terapi besi untuk mencegah komplikasi jangka panjang dari anemia defisiensi besi. Secara umum diperkirakan 50% anemia disebabkan oleh defisiensi besi, namun proporsinya bervariasi pada berbagai populasi dan area serta dipengaruhi oleh kondisi lokal [4].

Retikulosit hemoglobin equivalent memiliki peran penting dalam mendeteksi anemia defisiensi besi karena mampu menggambarkan ketersediaan zat besi fungsional dalam proses eritropoiesis. Ret-He mengukur kadar hemoglobin dalam retikulosit yang baru dilepaskan dari sumsum tulang, sehingga mencerminkan kecukupan zat besi yang digunakan dalam pembentukan sel darah merah. Pada kondisi defisiensi besi, terjadi gangguan dalam sintesis hemoglobin yang ditandai dengan penurunan nilai Ret-He, bahkan sebelum kadar hemoglobin total dalam darah menurun. Hal ini menunjukkan bahwa Ret-He dapat digunakan sebagai indikator awal dalam mendeteksi kekurangan zat besi sebelum berkembang menjadi anemia defisiensi besi [5].

Selain sebagai deteksi dini, Ret-He juga berhubungan erat dengan tingkat keparahan anemia defisiensi besi. Nilai Ret-He yang semakin rendah menunjukkan semakin berkurangnya ketersediaan zat besi untuk eritropoiesis, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan produksi hemoglobin dan terjadinya anemia. Ret-He juga memiliki korelasi positif dengan parameter hematologi lain seperti hemoglobin, MCH, dan saturasi transferin, sehingga dapat digunakan sebagai parameter diagnostik dan monitoring anemia defisiensi besi. Dengan keunggulan seperti hasil yang cepat, akurat, serta tidak dipengaruhi oleh kondisi inflamasi, Ret-He menjadi salah satu parameter yang efektif dalam menilai status besi dan memprediksi terjadinya anemia defisiensi besi [5].

II. Metode

Metode yang digunakan dalam penelitian ini merupakan metode deskriptif studi literatur atau studi kepustakaan. Metode ini dilakukan dengan mengumpulkan data dengan cara membaca, mempelajari, dan menganalisis baik dari jurnal terdahulu maupun dari referensi lainnya seperti foto, gambar, maupun dokumen elektronik yang dapat mendukung dalam proses penulisan. Menurut Sugiyono tahun 2019, studi kepustakaan berkaitan dengan kajian teoritis dan referensi lainnya yang berkaitan dengan nilai, budaya dan norma yang berkembang pada situasi sosial yang sedang diteliti. Menurut Sugiyono (2019), studi kepustakaan merupakan kegiatan yang berkaitan dengan kajian teoritis serta berbagai referensi lain yang berhubungan dengan nilai, budaya, dan norma yang berkembang pada situasi sosial yang sedang diteliti. Melalui metode ini, peneliti dapat memperoleh landasan teori yang kuat serta informasi ilmiah yang relevan untuk mendukung pembahasan dalam penelitian. Selain itu, penggunaan studi literatur juga membantu peneliti dalam memahami perkembangan penelitian sebelumnya sehingga dapat dijadikan sebagai dasar perbandingan dan penguatan terhadap hasil penelitian yang dilakukan.

Dalam proses pencarian jurnal, peneliti juga menetapkan kriteria inklusi sebagai dasar pemilihan sumber pustaka, yaitu jurnal yang diterbitkan dalam rentang waktu 2019-2025 serta jurnal yang berbasis pada penelitian langsung (original research) sehingga data yang diperoleh lebih relevan, aktual, dan dapat dipertanggungjawabkan secara ilmiah. Pemilihan kriteria tersebut bertujuan agar sumber yang digunakan benar-benar sesuai dengan topik penelitian serta mampu memberikan informasi yang valid untuk mendukung proses analisis dan penarikan kesimpulan penelitian.

I II . Hasil dan Pembahasan

Berdasarkan hasil pencarian literature review melalui publikasi pubmed dan Google scholar menggunakan kata kunci Ret-HE (Reticulocyte Hemoglobin Equivalent), Anemia Defisiensi Besi (ADB) serta Status Besi Fungsional. Penulis menemukan 15 jurnal yang sesuai dengan kata kunci tersebut. Jurnal penelitian tersebut kemudian diskrining sebanyak 10 jurnal kemudian diekslusi karena terbitan tahun 2020 kebawah dan menggunakan bahasa selain bahasa inggris dan indonesia. Berdasarkan kriteria Inklusi dan Ekslusi sehingga didapatkan 8 artikel kemudian dilakukan analisa. Dibawah ini merupakan 8 artikel yang di ekstraksi dalam bentuk tabel.

Tabel 1. Artikel yang di ekstraksi

Peran Reticulocyte Hemoglobin Equivalent (Ret-He) sebagai parameter diagnostik baru dalam mendeteksi Anemia Defisiensi Besi (ADB) menjadi krusial, terutama pada pasien dengan kondisi penyakit kronik yang seringkali disertai proses inflamasi. Studi yang dilakukan oleh Sanyoto, dkk. di Bali menggarisbawahi bahwa diagnosa ADB dapat menjadi sangat kompleks apabila kondisi inflamasi, karena parameter seperti feritin merupakan protein fase akut yang kadarnya dapat meningkat secara semu. Dalam penelitian terhadap 87 pasien, ditemukan bahwa rata-rata nilai Ret-He subjek adalah 23,63 pg. Hasil uji diagnostik menunjukkan bahwa titik potong (cutoff) <25 pg memberikan performa skrining yang paling unggul dengan sensitivitas mencapai 97,2% dan nilai prediksi negatif (NPV) sebesar 97,14%. Meskipun spesifisitas pada titik potong tersebut berada di angka 66,67%, penggunaan Ret-He dinilai sangat efektif untuk deteksi dini karena mampu memberikan perkiraan langsung ketersediaan zat besi untuk eritropoiesis tanpa dipengaruhi oleh status inflamasi pasien [6].

Menurut penelitian Auebach et al. (2021) anemia didefinisikan sebagai Hb<13 g/dL untuk pria dan Hb<12 g/dL untuk wanita, ditemukan pada 139 dari 241 (57,7%) pasien yang mengalami defisiensi zat besi. 151 dari 241 (62,7%) pasien mengalami anemia dengan ambang batas Hb 12,5 g/dL, dan 64 dari 241 (26,6%) dengan ambang batas Hb 10,5 g/dL. Nilai median Ret-HE adalah 31,0 pg/sel ( 12,1-40,3 pg/sel). Ret-HE berkorelasi positif dengan konsentrasi Hb (rho=0,365; P<0,001) volume korpuskular rata-rata (MCV) (rho=0,576; P<0,001), MCH (rho=0,777; P<0,001), serum besi (rho=0,526; P<0,001), dan TSAT (rho=0,492; P<0,001). Berdasarkan kadar feritin serum kurang dari 30 ng/mL dan/atau TSAT kurang dari 20%, 241 dari 556 (43,4%) pasien didiagnosis mengalami defisiensi zat besi. Ketika anemia defisiensi besi berkembang, nilai Ret-HE lebih rendah daripada nilai MCH karena retikulosit merupakan indikator paling awal dari penurunan sintesis Hb, menunjukkan perubahan jauh lebih awal daripada populasi sel darah merah matang, yang memiliki masa hidup 120 hari. Penurunan kadar Hb pada retikulosit, berbeda dengan kadar Hb pada sel darah merah matang, hal ini menunjukkan kekuatan yang signifikan dalam mengidentifikasi defisiensi zat besi, dengan banyak pasien belum menunjukkan penurunan MCV dan penanda biokimia yang diharapkan. Ketika respons Hb didefinisikan sebagai peningkatan Hb lebih dari 1,0 g/dL, nilai Ret-HE di bawah 28,5 pg dapat memprediksi respons Hb dengan sensitivitas 84% dan spesifisitas 78% ketika pasien memiliki nilai Hb kurang dari 10,3 g/dL. Tingkat keparahan anemia defisiensi zat besi tercermin dari besarnya penurunan Ret-HE oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa respons terhadap zat besi intravena dapat diprediksi dengan penurunan nilai Ret-HE. Nilai Ret-HE optimal untuk memprediksi respons terapeutik (28,5 pg) lebih rendah dibandingkan dengan sekadar mendiagnosis kekurangan zat besi [7]

Penggunaan Ret-He pada kondisi kompleks juga terbukti memberikan nilai prediktif yang signifikan pada pasien yang menjalani bedah mayor. Choorapoikayil, dkk. dalam studi retrospektif skala besar terhadap 2.760 pasien di Jerman menunjukkan bahwa kadar Ret-He secara signifikan lebih rendah pada kelompok IDA dibandingkan kelompok kontrol dan kelompok anemia lainnya (p < 0,001). Melalui analisis kurva ROC, penelitian ini menetapkan ambang batas Ret-He yang lebih tinggi, yaitu 33,5 pg, yang menghasilkan nilai Area Under Curve (AUC) sebesar 0,842 dengan sensitivitas 69,7% dan spesifisitas 85,7%. Lebih lanjut, analisis regresi logistik mengidentifikasi bahwa setiap penurunan nilai Ret-He berkaitan dengan peningkatan peluang terjadinya defisiensi besi (ID) sebesar 26% (OR=0,740; p<0.001). Hal ini menjadikan Ret-He sebagai alat skrining preoperatif yang berharga untuk memprioritaskan pasien yang membutuhkan pemeriksaan status besi lebih lanjut, terutama ketika waktu persiapan operasi sangat terbatas [8].

Penelitian yang dilakukan oleh Sanyoto dan Choorapoikayil secara konsisten menunjukkan bahwa semakin rendah nilai Ret-HE, semakin besar kemungkinan terjadinya defisiensi besi pada pasien. Hal ini menegaskan bahwa Ret-HE dapat digunakan sebagai indikator yang sensitif dalam menilai ketersediaan zat besi dalam proses eritropoiesis. Selain itu, kedua penelitian tersebut juga terbukti bermanfaat dalam skrining awal pada pasien dengan kondisi inflamasi dan bermanfaat dalam penilaian status besi pada pasien yang menjalani operasi besar. Oleh karena itu menekankan bahwa Ret-HE memiliki kemampuan diagnostik yang baik dalam situasi di mana parameter konvensional sering mengalami keterbatasan

Efektivitas Ret-He juga terlihat pada pasien penyakit ginjal kronik (PGK) yang menjalani hemodialisis rutin, di mana evaluasi status besi. Penelitian oleh Putri, dkk. (2025) di RSUD Provinsi NTB menunjukkan adanya korelasi statistik yang signifikan antara Ret-He dengan parameter profil besi standar. Hasil analisis pada 50 pasien menunjukkan hubungan positif dengan Serum Iron (SI) (r=0,236; p=0,049) dan Transferrin Saturation (TSAT) (r=0,288; p=0,021), serta korelasi negatif dengan Total Iron Binding Capacity (TIBC) (r=-0,251; p=0,040). Meskipun mayoritas subjek (84%) memiliki nilai Ret-He normal ≥ 29 pg, penelitian ini menegaskan bahwa Ret-He berpotensi besar menjadi parameter tambahan yang praktis, efisien, dan hemat biaya karena dapat dilakukan bersamaan dengan pemeriksaan darah rutin tanpa memerlukan pengambilan sampel tambahan [9]. Hasil penelitian ini juga sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Dalimunthe dan Lubis (2016) yang mengemukakan adanya hubungan signifikan antara Ret-HE dengan parameter profil besi pada pasien hemodialisis, serta penelitian Gao et al. (2023) dan Trung et al. (2022) yang juga melaporkan bahwa Ret-HE memiliki korelasi bermakna dengan indikator status besi seperti SI, TSAT dan TIBC [10][11].

Penelitian yang dilakukan oleh Uçar et al. (2019) memberikan landasan kuat mengenai efisiensi Ret-He dalam mendeteksi respons terapi. Berdasarkan data statistik pada 217 sampel, ditemukan bahwa nilai rata-rata Ret-He pada kelompok IDA (21,0 pg) secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol (36,6 pg). Temuan krusial dalam studi ini adalah kemampuan Ret-He dalam memantau efektivitas pengobatan besi oral secara dini; pada hari ke-5 pengobatan, Ret-He sudah menunjukkan peningkatan yang bermakna, sementara kadar Hemoglobin (Hb) konvensional belum menunjukkan perubahan. Secara diagnostik, penelitian ini menetapkan nilai ambang batas (cut-off) ≤ 25,4 pg dengan sensitivitas 90,4% dan spesifisitas 100%. Peran utama Ret-He di sini adalah sebagai penanda klinis yang unggul karena kecepatannya dalam mendeteksi perubahan dan ketahanannya terhadap gangguan akibat kondisi inflamasi kronis [12].

Dalam temuan terhadap kecepatan deteksi tersebut, penelitian oleh Aedh et al. (2023) di Arab Saudi berfokus pada efektivitas Ret-Hb (istilah lain yang setara dengan Ret-He) sebagai alat skrining. Melalui desain observasional pada 108 sampel, studi ini menunjukkan adanya penurunan Ret-Hb yang sangat signifikan pada pasien IDA dibandingkan individu non-anemik (p = 0.000). Hasil statistik mengungkapkan adanya korelasi positif yang kuat antara Ret-Hb dengan hemoglobin (r = 0,819) dan feritin serum (r = 0,540), yang menandakan bahwa indeks berjalan selaras dengan parameter besi lainnya namun tetap memiliki keunggulan fungsional. Studi ini mengusulkan nilai ambang batas baru sebesar 21,2 pg yang memberikan sensitivitas luar biasa hingga 100%, menjadikannya alat skrining yang sangat kuat untuk memastikan tidak ada kasus IDA yang terlewatkan dalam pemeriksaan awal [13].

Transisi dari skrining menuju akurasi diagnostik pada populasi dewasa pada penelitian Miah et al. (2023) di Bangladesh. Dalam studi cross-sectional terhadap 215 subjek, ditemukan korelasi positif antara kadar Ret-He dengan feritin serum (r = 0,496), mempertegas bahwa Ret-He adalah refleksi yang akurat dari cadangan besi tubuh. Secara statistik, akurasi diagnostik Ret-He dalam studi ini tergolong sangat tinggi dengan nilai AUC (Area Under Curve) sebesar 0,906. Peneliti menyarankan nilai ambang batas 25,25 pg untuk mencapai keseimbangan antara sensitivitas (88%) dan spesifisitas (80%). Namun, untuk keperluan klinis yang membutuhkan kepastian lebih tinggi, nilai 28,2 pg dapat digunakan untuk mencapai spesifisitas di atas 96%, menunjukkan fleksibilitas Ret-He dalam berbagai skenario diagnostik di lapangan [14].

Peran Ret-He pada pasien dengan komplikasi kronis dijelaskan oleh Chinudomwong et al. (2020) melalui penelitian terhadap 953 sampel. Studi retrospektif ini membuktikan bahwa nilai Ret-He pada pasien IDA (median 22,5 pg) tetap rendah secara signifikan bahkan ketika terjadi peradangan penyerta (concomitant inflammation), berbeda dengan kelompok Anemia Inflamasi (32,2 pg) dan Penyakit Ginjal Kronik atau CKD (31,7 pg) yang tetap memiliki nilai Ret-He stabil di angka normal. Hal ini membuktikan bahwa Ret-He tidak terdistorsi oleh kondisi inflamasi yang biasanya mengacaukan hasil tes feritin. Dengan menetapkan nilai cutoff ≤ 30 pg, parameter ini menghasilkan sensitivitas 96% dan spesifisitas 97,4%. Temuan ini menegaskan bahwa nilai Ret-He ≥ 30 pg dapat digunakan sebagai indikator kuat untuk menyingkirkan diagnosis IDA pada pasien dengan penyakit kronis, sehingga mencegah pemberian terapi besi yang tidak diperlukan [15].

IV. Simpulan

Berdasarkan tinjauan literatur yang dilakukan, dapat disimpulkan bahwa Reticulocyte Hemoglobin Equivalent (Ret-He) terbukti memiliki peran penting dalam skrining dan diagnosis anemia defisiensi besi (ADB), terutama pada kondisi penyakit kronis dan inflamasi. Ret-He mencerminkan ketersediaan besi fungsional pada proses eritropoiesis sehingga mampu mendeteksi defisiensi besi lebih dini dibandingkan parameter eritrosit konvensional. Berbagai penelitian menunjukkan nilai cutoff sekitar 25–30 pg dengan sensitivitas dan spesifisitas yang baik. Selain itu, Ret-He juga efektif memantau respons terapi besi serta relatif tidak dipengaruhi oleh inflamasi, sehingga berpotensi menjadi parameter praktis dan efisien dalam evaluasi status besi.

Ucapan Terima Kasih

Terimakasih kepada berbagai pihak yang telah membantu dalam penelitian ini.